A Villejuif, Paul Brousse AP-HP prépare l’alternative à la greffe hépatique

Il y a deux ans, le transfert de la greffe hépatique de l’hôpital Henri Mondor de Créteil à l’hôpital Paul Brousse de Villejuif, tous deux établissements de l’AP-HP, avait suscité une grave crise côté Mondor. Depuis, la situation s’est apaisée. “Le partenariat est assez fluide. L’hôpital Henri Mondor continue de suivre ses patients avant l’intervention. L’hospitalisation à Paul Brousse pour la greffe dure en moyenne de 7 à 10 jours sauf complications”, indique Didier Samuel, directeur médical de la transplantation hépatique de l’hôpital Paul Brousse AP-HP et doyen de la fac de médecine Paris Sud. Les patients de Mondor retournent ensuite à Créteil. “Sur 170 greffes réalisées cette année, 35 patients venaient de Mondor”, chiffre le professeur en hépatologie. Une coopération que ne remet pas en question la réforme de l’AP-HP alors que Brousse est déjà rattaché à Saclay et que Mondor, bien que restant indépendant, est également associé à Saclay.
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Les premiers tests humains à Villejuif

Premier centre de greffe hépatique du pays, l’hôpital villejuifois est en revanche confronté comme tous les centres à la pénurie de greffons, la liste de malades en attente ne faiblissant pas avec le vieillissement de la population. “Tous les ans, seules 30 000 greffes de foies sont réalisées (ndlr dans le monde) car le nombre de greffons transplantables est très faible : moins de trois foies de donneurs pour 10 demandes”, chiffre l’AP-HP, rappelant que les maladies du foie sont responsables de plus de deux millions de décès dans le monde. “Par ailleurs, les patients greffés reçoivent un traitement immunosuppresseur lourd et à vie, avec des effets secondaires notables (hypertension, diabète, obésité)”, note aussi l’hôpital.

C’est dans ce contexte que s’active la recherche sur les solutions alternatives. A Paul Brousse, c’est un traitement à base de cellules souches qui démarre sa phase de test sur des premiers patients humains. Un remède développé par la startup nantaise GoLiver Therapeutic (développée depuis 2017 avec l’université de Nantes et l’Inserm), qui a pour l’instant fait ses preuves sur des souris. Son principe consiste à permettre au foie malade de se régénérer en lui injectant des cellules hépatiques congelées, fabriquées à partir de cellules souches pluripotentes, capables de se différencier en de nombreux types cellulaires différents. Une thérapie “basée sur la capacité extraordinaire et unique du foie à se régénérer et à multiplier ses propres cellules métaboliques, les hépatocytes”, détaille l’AP-HP. 

Le protocole d’accord entre la startup et le centre hépato-biliaire va permettre de mener les essais cliniques de phase I (première administration à un patient humain pour s’assurer de sa tolérance) et II (évaluation de l’efficacité). “Pour l’instant, nous avons commencé à administrer le traitement sur un patient”, indique le professeur Didier Samuel. “Bénéficier d’une source d’hépatocytes illimitée in vitro sans avoir recours à des foies donneurs est une véritable révolution. D’autant que l’on peut imaginer, à terme, des indications thérapeutiques plus larges comme la cirrhose, les cancers, la NASH (stéatohépatite non-alcoolique ou maladie du foie gras)”, insiste le médecin.

“Avec les experts en transplantation de l’hôpital, nous allons pouvoir définir le design et la mise en place des essais cliniques que nous comptons commencer d’ici quatre ans“, se réjouit de son côté Tuan Nguyen, président de GoLiver Therapeutics. Après les phases I et II qui portent sur un nombre limité de patients, la phase III, qui vise à apporter une analyse comparative et une bonne connaissance des effets secondaires, doit en effet porter sur un nombre plus important de patients, de l’ordre de plusieurs centaines à un millier. Si ces différentes étapes sont concluantes, l’enjeu pour la jeune pousse nantaise sera alors construire une plateforme de production fiable et économiquement viable pour rendre accessible ce bio-médicament.

De l’oxygénation pour améliorer le nombre de greffons opérationnels

En attendant, Paul Brousse vient aussi d’accueillir fin novembre une plateforme innovante de perfusion normothermique du foie, en partenariat avec Beaujon et Pitié-Salpêtrière. Sa fonction : réhabiliter des greffons traditionnellement écartés de la transplantation hépatique en raison de leur état trop dégradé, notamment en raison d’une surcharge de graisse (stéatose). Le nombre de greffons étant déjà inférieur à la demande, la réhabilitation des greffons atteints de stéatose constitue en effet un enjeu pour pourvoir opérer les patients.

Comment çà marche ? “La perfusion normothermique oxygénée, déjà utilisée pour le rein et en cours de développement pour le poumon, consiste à perfuser avec du sang oxygéné, le foie écarté en première intention à cause de sa stéatose modérée (30 à 60%) ou sévère (supérieure à 60%). Cela permet de recréer les conditions physiologiques de perfusion et d’oxygénation de l’organe et d’évaluer sa fonctionnalité. Plusieurs données, comme la production de bile et la clairance des lactates sont analysées pendant quatre à six heures afin de vérifier sa viabilité pour une transplantation hépatique. Comme la perfusion normothermique recrée les conditions physiologiques de l’organe dans le corps (température à 37 degrés, oxygénation) pendant au moins 12 heures, cela permet au greffon de conserver de bonnes capacités fonctionnelles, favorables à une greffe et d’optimiser l’organisation des interventions”, détaille l’AP-HP.

Cette procédure, portée les hôpitaux de l’AP-HP Paul-Brousse, Beaujon et Pitié-Salpêtrière, a aussi été développée avec des scientifiques du laboratoire Modèles de cellules souches malignes et thérapeutiques (Inserm/Université Paris-Sud-Paris-Saclay). La technologie, elle, a été développée par la société britannique Organox. Le projet est aussi soutenu par l’ARS (Agence régionale de santé).